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第一個多隊列籃子試驗——MyPathway初步研究結果發布

發布時間:2018-01-17

隨著二代測序的應用,越來越多低頻突變被發現。因基因變異頻率較低,如果采用傳統的臨床試驗方式進行研究,很難達到統計學要求的樣本量,為此,創新性的臨床試驗誕生——籃子試驗和雨傘試驗。其中,MyPathway研究就是一個經典的多隊列籃子試驗。近日,《JCO》雜誌發布了MyPathway研究的初步結果。



籃子試驗根據特定的基因變異將腫瘤進行分類,不限定原發腫瘤部位,使得靶向治療用於相應基因變異成為可能。既往已經報道了幾個小型的籃子試驗,如vemurafenib用於BRAF V600突變的非黑色素瘤以外的其他實體瘤,顯示出較好的治療效果。這些研究結果提示,無論患者的腫瘤起源,攜帶特定基因突變是預測靶向藥物治療療效的重要標誌物。

MyPathway是一個多中心的IIa期研究,含有多個隊列的籃子試驗。研究旨在評估相應靶向藥物用於含有特定基因變異腫瘤的療效(適應症以外的腫瘤)。評估的靶點和靶向藥物包括:HER2(帕妥珠單抗+曲妥珠單抗),BRAF(vemurafenib),Hedgehog通路(vismodegib)和EGFR(厄洛替尼)。本研究報道了MyPathway試驗中最初入組的可以評估療效的230例患者。

研究入組轉移性實體瘤,含有以下任意靶點活化變異:HER2,EGFR,BRAF和Hedgehog pathway。若相應靶向藥物已經獲批用於某種類型的腫瘤,則患者不能入組。所有患者必須有可測量病灶,ECOG PS評分0-2分。


含有HER2基因變異(擴增,突變或過表達)的患者接受帕妥珠單抗+曲妥珠單抗治療;含有EGFR活化突變的患者接受厄洛替尼治療;含有BRAF突變的患者接受vemurafenib治療;Hedgehog通路變異的患者接受vismodegib治療。研究的主要終點為客觀緩解率ORR,次要終點包括療效持續時間(DOR),無進展生存期,1年的OS率。




▲圖1,研究設計


納入本次療效分析的患者230例。其中107例患者的分子變異是采用診斷時的腫瘤組織標本檢測,其餘123例患者是采用後續的活檢標本進行分子檢測。入組患者的腫瘤類型和分子變異情況總結見下表。

研究隊列的中位隨訪時間為9.7個月,覆蓋14種腫瘤的52例(23%)患者取得客觀緩解,其中4例為CR,48例為PR;另外26例患者療效評價為SD,療效持續時間>120天。各個研究隊列中均觀察到取得客觀緩解的患者。目前,各個研究隊列均達到了最低療效要求,隻有BRAF突變隊列中將不再入組BRAF非V600突變的患者(因為療效較差,ORR為4%;1/23)。


研究入組114例HER2擴增/過表達的患者,其中30例患者觀察到客觀療效(2例CR,28例PR),ORR為26%(95%CI:19%-35%)。取得客觀緩解的患者包括9種原發腫瘤類型:結直腸癌,膀胱癌,膽道癌,唾液腺癌,NSCLC,胰腺癌,卵巢癌,前列腺癌和皮膚癌,總結見下表。

在HER擴增/過表達隊列中,最主要的腫瘤類型為轉移性結直腸癌,共37例,這些患者既往接受過中位4線治療,曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療後取得PR的患者14例(38%;95%CI:23%-55%),4例患者為SD,療效持續時間>120天,總結見下圖2A。總體人群,中位DOR為11個月。在HER2變異隊列中,盡管其他腫瘤類型的患者數目較少,也取得相對較好的療效。其中,晚期膀胱癌患者的ORR為33%(1例CR患者療效持續時間超過15個月,目前仍在獲益;2例PR患者療效持續時間分別為1個月和6個月),此外2例膀胱癌患者療效為SD>120天,如下圖2B所示。7例膽道癌,2例為PR(ORR為29%),3例為SD>120天,如下圖2C。5例唾液腺癌,4例為PR(ORR為80%)。


36例HER2突變患者接受了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療,其中4例患者取得客觀緩解,ORR為11%。其中14例為NSCLC,在NSCLC患者中,3例取得PR(ORR為21%),1例為SD>120天。其餘22例其他腫瘤類型的患者,僅1例為PR(膽道癌)。


BRAF V600突變的患者和其他類型BRAF變異的患者相比,療效差異顯著。26例BRAF V600突變(均為V600E突變)的患者,12例取得客觀緩解(2例CR,10例PR;ORR為46%),覆蓋6種不同類型腫瘤,總結見下表。相反,在23例非BRAF V600突變的患者中,僅1例取得了PR(ORR為4%,變異類型為CUX1-BRAF融合)。未觀察到客觀緩解的BRAF變異類型包括:K601E,G464V,G469A,G496A,N581S,G466V,G596R,G606E,L597Q,P731T,內含子9重排,內含子10重排,MACF1-和MASFL-BRAF融合在BRAF V600E突變的患者中,NSCLC是最主要的腫瘤類型,共14例患者,其中6例患者取得客觀緩解(1例CR,5例PR,2例為SD>120天;ORR為43%),見下圖2D,中位DOR位5個月。




▲圖2.HER擴增/過表達和BRAF突變患者的療效瀑布圖



共入組21例Hedgehog通路活化的患者(PTCH1突變的患者18例,SMO突變的患者3例),其中3例患者接受vismodegib治療後取得PR(1例原發灶不明,1例為皮膚鱗癌,1例為唾液腺癌),這3例患者均為PTCH-1突變的患者。共入組9例EGFR突變的患者,其中1例取得PR(尿道腺癌)。


從最初入組的230例患者的療效數據來看,所有4個靶向治療方案均觀察到有意義的療效,覆蓋了14種不同類型的腫瘤,超出了藥物目前獲批的適應症範圍。初步的研究結果提示,這4種獲批的靶向治療藥物,在合並特定分子變異的其他類型腫瘤中也可以取得一定的療效,如曲妥珠單抗+帕妥珠單抗用於HER2活化/過表達的結直腸癌,膀胱癌,膽道癌和唾液腺癌;vemurafenib用於BRAF V600E突變的NSCLC。

目前,Mypathway研究還在繼續,期待後續研究的結果。

參考文獻

Targeted Therapy for Advanced Solid Tumors on the Basis of Molecular Profiles: Results From MyPathway, an Open-Label, Phase IIa Multiple Basket Study. Published at jco.org on January 10, 2018.

來源:腫瘤資訊